Che cosa si intende per mielodisplasia
La mielodisplasia (Sindrome Mileodisplasica) comprende un gruppo di malattie correlate che di caratterizzano per la presenza di cellule ematopoietiche anomale a livello del midollo osseo.

Questi elementi patogeni interferiscono a vari livelli con la produzione di cellule sane del sangue, contribuendo all’insorgenza di numerosi disturbi conosciuti con la denominazione di leucemia; si tratta quindi di cellule neoplastiche.
Nelle sindromi mielodisplasiche si osserva lo sviluppo di una linea di cellule identiche tra loro (cloni citologici) che invade progressivamente il midollo osseo, rimanendo immature in quanto dal punto di vista genetico non sono in grado di evolversi in maniera fisiologica.
Oltre a non svilupparsi correttamente, esse interferiscono anche con la maturazione di altri elementi sani, trasformandoli così in patologici.
Gli elementi corpuscolati del sangue coinvolti in questo processo sono sia gli eritrociti (globuli rossi), sia i leucociti (globuli bianchi) che i trombociti (piastrine).
È facile dedurre che l’intero metabolismo ematico rimane coinvolto dallo stato morboso, con la comparsa di forme anemiche (prodotte dalla modificazione morfo-funzionale dei globuli rossi), di infezioni (derivanti dalle anomalie dei globuli bianchi) e di emorragie (per il mancato funzionamento delle piastrine).
Anche se la maggiore epidemiologia riguarda individui di età superiore ai 65 anni, le mielodisplasie possono colpire soggetti di qualsiasi età, anche se con percentuali molto inferiori.
Si tratta quindi di malattie del sangue prodotte dal danneggiamento delle cellule staminali che si trovano all’interno del midollo osseo e che risultano incapaci di svilupparsi normalmente.
Inizialmente queste cellule staminali danneggiate non riescono a trasformarsi in elementi corpuscolati normali e funzionanti, ma in una notevole percentuale di casi si trasformano esse stesse in elementi tumorali molto aggressivi e responsabili di leucemie mieloidi acute.
La mielodisplasia si configura dunque come una forma pre-leucemica che in Europa colpisce ogni anno circa 1 persona su 3000 abitanti sopra i 70 anni.
Cellule staminali del sangue e mielodisplasia
Le cellule staminali sono elementi capaci di differenziarsi in differenti linee citologiche e contemporaneamente di autoreplicarsi; in questo modo è garantita la loro sopravvivenza e la continuazione del loro morfotipo.
Nei mammiferi si distinguono due classi di cellule staminali, che sono:
• cellule staminali embrionali,
si sviluppano isolatamente dalle blastocisti durante l’embriogenesi precoce;
• cellule staminali adulte,
sono invece localizzate in vari tessuti già completamente maturi.
Tra le loro funzioni fisiologiche c’é anche quella di riparare eventuali danni istologici che possono subentrare negli organismi adulti.
Le caratteristiche fondamentali delle cellule staminali si riferiscono a due proprietà, che sono:
• auto-rinnovamento
capacità di mantenere uno stato indifferenziato pur attraverso numerosi cicli successivi di divisione cellulare;
• pluripotenza
capacità di differenziarsi in differenti linee citologiche di qualsiasi tipo.
In particolare, le cellule staminali ematopoietiche sono quelle da cui hanno origine tutti gli elementi corpuscolati del sangue e si differenziano continuamente per garantire un incessante turn-over citologico.
Denominate anche HSC (Hematopoietic Stem Cells), esse portano alla produzione di:
• un elemento HSC identico al progenitore, che ha lo scopo di mantenere invariata la popolazione cellulare;
• un elemento progenitore parzialmente differenziato e incapace di autorinnovarsi, che non presenta più le caratteristiche di staminale, ma in grado di replicarsi secondo due linee di cellule ematiche:
- linea mieloide
comprendente monociti, granulociti neutrofili, eosinofili e basofili; eritrociti e megacariociti (precursori delle piastrine); - linea linfoide
comprendente linfociti B, linfociti T e cellule NK (Natural Killer).
A differenza di quelle normali, le cellule staminali del sangue sono in grado di riprodursi indefinitamente e pertanto dando origine, qualora i meccanismi di replicazione risultassero anomali, a sequenze incontrollabili di elementi citologici.
Nelle sindromi mielodisplasiche di solito è la linea mieloide ad essere coinvolta a seguito di un’alterazione del DNA, modificando di conseguenza tutti gli elementi corpuscolati del sangue.
In questi casi la cellula staminale danneggiata si moltiplica in maniera aggressiva producendo elementi displasici incapaci di completare la propria maturazione.
Come conseguenza si verificano tutte le conseguenze patologiche sopra elencate e riguardanti anemie, infezioni e manifestazioni emorragiche.
Si tratta di cellule patologiche con un corredo genetico modificato in seguito a mutazioni, che possono interessare grandi frammenti di DNA (cromosomi) oppure piccole porzioni dell’acido nucleico (geni).
Non è ancora del tutto noto il meccanismo che sta alla base dell’insorgenza delle mielodisplasie, anche se si suppone che sia riconducibile a problematiche genetiche.
I differenti tipi di sindromi mielodisplasiche derivano dalla diversa linea citologica staminale interessata, consistente comunque in un’alterazione (displasia) dell’elemento oppure da una sua incompleta maturazione (formazione di blasti).
Classificazione delle mielodisplasie
Sono riconosciute 4 classi di sindromi mielodisplasiche.
- Mielodisplasia unilaterale
In questo caso si tratta di una citopenia refrattaria che riguarda solo uno dei tipi di cellule ematiche, e che può dipendere da:
• carenza di eritrociti
provoca un’anemia refrattaria caratterizzata dalla presenza di leucociti e trombociti in concentrazioni normali; nel midollo osseo di questi pazienti la displasia riguarda unicamente le cellule staminali progenitrici dei globuli rossi, mentre le altre funzionano in maniera fisiologica;
• carenza di leucociti
deriva da un’anomala produzione di globuli bianchi causata da una displasia di staminali progenitrici di questi elementi corpuscolati, che si manifesta con una neutropenia refrattaria da displasia leucocitaria; la sintomatologia si manifesta con l’insorgenza di ripetuti episodi infiammatori di solito non facilmente risolvibili terapeuticamente;
• carenza di piastrine
causata da una displasia a livello del midollo osseo dei megacariociti, che sono i progenitori delle piastrine e che di conseguenza determinano una predisposizione a sviluppare emorragie di vario genere.
- Mielodisplasia multilineare
Si instaura una citopenia refrattaria che interessa almeno due differenti linee di elementi cellulari del sangue, e che pertanto è responsabile di un quadro sintomatologico più grave.
In molti pazienti viene riscontrata, a livello del midollo osseo, la presenza di sideroblasti, elementi progenitori di eritrociti anomali contenenti patologici depositi di ferro; in tali condizioni si parla di anemia refrattaria con sideroblasti ad anello.
Quando invece l’anemia è associata alla presenza di un elevato numero di elementi immaturi (blasti) sia nel midollo osseo che nel sangue, si sviluppa un’anemia refrattaria da eccesso di blasti che, a seconda della gravità, può essere classificata di tipo 1 oppure di tipo 2.
- Mielodisplasia da 5q
In questo stato morboso di sicura matrice genetica si evidenzia che tutte le cellule anomale mostrano la mancanza di un frammento del cromosoma 5, appunto denominato “q”, da cui la denominazione di mielodisplasia 5q.
La patologia si caratterizza per la presenza di tutti gli altri elementi integri, anche se gli eritrociti sono in numero inferiore alla norma, dando origine a una forma di anemia associata.
I leucociti hanno una concentrazione fisiologica mentre le piastrine sono più abbondanti rispetto ai valori normali.
La mielodisplasia 5q viene valutata come la forma più benigna tra tutte, probabilmente per il fatto che si nota un certo equilibrio sia numerico che funzionale degli elementi corpuscolati.
- Mielodisplasie non classificabili
Esiste una notevole percentuale di sindromi mielodisplasiche non appartenenti a nessuna delle tipologie precedenti e che quindi risultano inclassificabili.
In tali situazioni il quadro morboso si presenta con manifestazioni analoghe a quelle delle forma classificabili, ma i fattori eziologici non sono identificabili, rendendo molto difficoltosa la scelta del protocollo terapeutico.
Fino a qualche anno fa, queste patologie risultavano essere le più numerose mentre attualmente, grazie al costante perfezionamento delle indagini di laboratorio, che coinvolgono anche metodologie biomolecolari e biogenetiche, la percentuale delle mielodisplasie non classificabili si è notevolmente ridotta.
Si può dire che le sindromi mielodisplasiche rappresentino un gruppo di malattie causate dalla progressiva perdita della capacità di sviluppo della linea cellulare mieloide, che è quella responsabile della produzione degli elementi corpuscolati del sangue.
Infatti le cellule staminali ematopoietiche non sono più in grado di completare il loro processo maturativo e di conseguenza contribuiscono all’insorgenza di anemia, granulocitopenia e trombocitopenia di varia intensità.
Si tratta di un insieme di disturbi caratterizzati da numerose alterazioni morfologiche e biologico-molecolari delle cellule ematiche.
Per quanto si riferisce alla loro patogenesi, le mielodisplasie si distinguono in:
• mielodisplasie idiopatiche (primitive)
sono quelle che non presentano un evidente e riconoscibile fattore eziologico e che quindi vengono diagnosticate soltanto in base al quadro sintomatologico;
• mielodisplasie secondarie
sono provocate da cause scatenanti ben identificabili, come ad esempio l’esposizione al benzene, il prolungato contatto con determinati prodotti chimici, la contaminazione con agenti genotossici, il fumo, certe professioni a rischio. Anche l’assunzione di specifici farmaci oppure la vicinanza con sorgenti di radiazioni ionizzanti, così come le conseguenze di cure di tipo chemio oppure radio terapico rappresentano altrettanti fattori di rischio per la manifestazione delle sindromi.
Come accennato non è ancora stata definita con certezza la causa delle mielodisplasie, che sembrano essere provocate da un progressivo accumulo di alterazioni genetiche e di mutazioni.
Dopo la formazione di un clone neoplastico, la sua proliferazione va a sostituire il tessuto del midollo osseo, sostituendo progressivamente l’attività degli elementi ematopoietici.
In una percentuale del 40% la sindrome può evolvere in una forma di leucemia mieloide acuta, con andamento acuto oppure cronico; l’estrema variabilità di conseguenze di questa patologia non può che confermare la natura multifattoriale della sua componente eziologica.
Trattandosi di malattie con insorgenza non immediatamente evidente è chiaro che la loro diagnosi si presenta difficoltosa e spesso procede per esclusione.
Decorso clinico delle mielodisplasie
La notevole complessità delle mielodisplasie si riflette sul loro decorso clinico che si caratterizza solitamente da un progressivo peggioramento dell’anemia, che rimane la manifestazione conclamata di maggiore rilevanza.
Il decorso può essere distinto in quattro gruppi:
- decorso cronico
si tratta di un’evoluzione protratta nel tempo durante cui la malattia rimane stabile per un periodo di tempo anche molto lungo, senza mostrare alcuna progressione, ma anzi tendendo a cronicizzare.
La mancanza di evoluzione e di evidenti segnali di miglioramento oppure di peggioramento contribuisce a rendere dubbia la diagnosi che spesso è affidata unicamente al monitoraggio clinico dei parametri ematologici; - decorso progressivo
in questo caso l’andamento, che è comunque orientato verso lunghe tempistiche, mostra un lento ma progressivo peggioramento della sintomatologia con aggravamento delle condizioni cliniche del paziente.
La progressione della sindrome è di norma accompagnata da un deterioramento dello stato generale del paziente che, nella maggioranza dei casi, mostra la tendenza a subire aggressioni da parte di germi infettanti, anche perché il suo sistema immunitario è già notevolmente compromesso; - decorso sub-acuto
il peggioramento delle condizioni del paziente si verifica in tempi relativamente brevi e con manifestazioni piuttosto incisive che spesso contribuiscono all’insorgenza di altri disturbi correlati.
Si parla di decorso sub-acuto della mielodisplasia tutte le volte in cui il soggetto è anemico, si ammala facilmente e mostra un’evidente tendenza a subire ematomi diffusi; queste conseguenze della sindrome possono evolvere in forme conclamate; - decorso acuto
la patologia peggiora molto rapidamente con una netta tendenza alla decadenza progressiva delle funzioni vitali; spesso si manifestano forme di emorragie interne oppure compaiono infezioni di estrema gravità.
L’anemia può raggiungere stadi avanzati in brevissimo tempo, fino a portare alla compromissione della ossigenazione dei tessuti e alla comparsa di problemi a livello di tutti gli organi.
Questo decorso è quello più frequente.
I fattori prognostici delle sindromi mielodisplasiche dipendono dal tipo di decorso della malattia e dal tipo di evoluzione che la caratterizza; tenendo conto delle numerose variabili non è mai semplice prevedere il genere di decorso clinico.
A tal proposito sono state sviluppate specifiche scale di valutazione del rischio, in grado di analizzare e di comparare tutti i parametri clinico-biologici, ognuno considerato in rapporto al suo specifico valore prognostico.
Patogenesi delle mielodisplasia
Considerata una delle più comuni patologie del midollo osseo, la mielodisplasia è un disturbo che provoca pancitopenia consistente in una riduzione numerica di tutti gli elementi corpuscolati del sangue, caratterizzata da un calo simultaneo di eritrociti (anemia), leucociti (leucopenia) e piastrine (trombocitopenia).
La sua patogenesi è riconducibile a tre principali meccanismi, che sono:
• difetto intrinseco
in questo caso sono le stesse cellule staminali a presentare un’evidente anomalia morfologica che si riflette poi sul loro funzionamento.
Come conseguenza questi elementi citologici non solo non sono in grado di replicarsi correttamente, ma neppure di maturare dando luogo alle cellule ematiche;
• inibizione immuno-mediata
si verifica un interessamento da parte del sistema immunitario che, riconoscendo come non-self le staminali, ne impedisce il regolare sviluppo sia dal punto di vista differenziativo che proliferativo, contribuendo a bloccare la loro evoluzione in elementi corpuscolati maturi del sangue;
• danno midollare
quando il midollo osseo viene sottoposto all’esposizione ad agenti cancerogeni, come radiazioni ionizzanti, sostanze chimiche, infezioni oppure immunodeficienza anche la produzione di cellule ematopoietiche si modifica.
Per avere una conferma diagnostica è necessario evidenziare un calo dei precursori delle tre principali linee proliferative del midollo osseo, che può essere confermato mediante analisi di laboratorio.
La sicurezza deriva comunque dalla biopsia del midollo osseo, che evidenzia la presenza di cellule staminali caratterizzate da anomalie morfo-funzionali e dalla conseguente pancitopenia periferica.
Sintomi della mielodisplasia
Il quadro sintomatologico della sindrome mielodisplasica dipende sia dallo stadio di avanzamento della malattia sia dal tipo di cellule interessato che, come accennato, può causare un quadro morboso estremamente dissimile.
I sintomi di solito si sviluppano con particolare lentezza e inizialmente non compaiono neppure; il paziente avverte soltanto una certa stanchezza, astenia muscolare, desiderio di dormire (ipersonnia), disappetenza, difficoltà di respirazione specialmente dopo sforzi, cattiva digestione e un indefinibile malessere generalizzato.
In seguito ad analisi di laboratorio, spesso casuali, viene riscontrata una forma di anemia (a causa della diminuzione degli eritrociti circolanti) che spiega in parte il quadro sintomatologico, ma che ovviamente non è sufficiente per formulare una diagnosi precisa.
Nel tempo il paziente mostra una maggiore propensione ad ammalarsi (a causa della leucopenia), spesso complicata da un’immunodeficienza secondaria di solito presente.
Possono comparire macchie sulla pelle, lividi ed ematomi conseguenti al contatto (anche lieve) con oggetti , in grado di innescare fenomeni di rottura dei capillari derivante dalla trombocitopenia.
In alcuni casi il paziente è soggetto a frequenti episodi di epistassi (sangue al naso) che tendono a cronicizzarsi e a presentarsi ciclicamente, ad esempio al risveglio nel momento in cui si assume una posizione ortostatica.
I sanguinamenti, di varia entità, possono comparire anche a livello delle gengive, per l’impiego di uno spazzolino da denti utilizzato per la normale igiene del cavo orale, oppure, in casi più rari, a livello dell’apparato gastro-intestinale.
Nel 15% degli ammalati si evidenzia un ingrossamento di fegato e milza che diventano palpabili e spesso dolenti.
È ormai noto che questa fase prodromica mielodisplasica può progredire evolvendo in leucemia mieloide acuta, una patologia che presenta la medesima patogenesi, ma un decorso ben più grave.
Se infatti nella mielodisplasia i sintomi sono assenti oppure lievi, nella leucemia diventano aggressivi, debilitanti e capaci di compromettere notevolmente la qualità di vita del paziente.
È praticamente impossibile ignorare una leucemia in atto, mentre è possibile non diagnosticare con tempestività una sindrome mielodisplasica.
Come diagnosticare una sindrome mielodisplasica
Si può affermare che i sintomi della malattia dipendono essenzialmente da due cause, che sono:
• anemia;
• citopenia.
Mentre la prima innesca tutta una serie di segnali abbastanza tipicizzanti e che indirizzano il medico verso un quesito diagnostico chiaro, la seconda richiede maggiori approfondimenti in quanto i sintomi ad essa collegati non appaiono discriminanti.
A tal proposito è opportuno stabilire che tali segnali non dipendano da altri fattori scatenanti, sottoponendosi ad esami clinici riguardanti la funzionalità epatica, renale, gli indici di infiammazione e l’elettroforesi delle proteine del sangue.
Anche il dosaggio della vitamina B12 e dei folati viene solitamente richiesto per capire se la forma anemica non sia conseguente a uno stato carenziale di questi composti.
Mediante la valutazione del metabolismo del ferro, tra cui la sideremia, è possibile rendersi conto se la forma anemica non dipenda da una scarsa disponibilità di questo composto che è parte integrante dell’emoglobina.
Altri test di laboratorio che di prassi vengono richiesti per risolvere il quesito diagnostico sono tutti quelli di routine per il pannello ematico, comprendenti emocromo, conta delle piastrine e osservazione al microscopio delle cellule del sangue e del midollo osseo, per valutare la loro forma e dimensione.
Tramite un’attenta analisi microscopica dello striscio di sangue è possibile identificare la presenza di elementi anomali (displasia) o anche di cellule immature (blasti e sideroblasti ad anello), che sono poi i due segni piè caratteristici della mielodisplasia.
Un indagine che si rivela di grande utilità è quella relativa all’immunofenotipo, finalizzato a identificare la tipologia delle proteine presenti sulla superficie delle cellule patogene.
L’emocoltura, consistente nella coltivazione in laboratorio degli elementi citologici anomali, offre la possibilità di valutare la loro capacità riproduttiva, contribuendo a discriminare tra mielodisplasia e altre malattie del sangue.
Attualmente sono raccomandate anche alcune analisi di immunogenetica collegate alla tipicizzazione cromosomica, finalizzate a individuare eventuali alterazioni del patrimonio genetico.
L’analisi sequenziale del DNA consente di stabilire con precisione se tutte le cellule malate derivano dal medesimo blasto, a conferma dell’ipotesi di clonalità che attualmente è la più seguita.
Come completamento dello screening diagnostico viene effettuato il dosaggio dell’eritropoietina che riveste un ruolo prevalentemente terapeutico in quanto consente di stabilire quale possa essere il protocollo più indicato da seguire.
Decorso della malattia
Per ipotizzare con una certa attendibilità il decorso della mielodisplasia di solito vengono utilizzati due sistemi prognostici, che sono:
• WPSS (Who Prognostic Scoring System);
• IPSS (International Prognostic Scoring System).
WPSS
Secondo le direttive dell’OMS, il WPSS si basa su due aspetti caratteristici della malattia, comprendenti il fabbisogno di trasfusioni che il malato evidenzia nel decorso della patologia e il tipo di alterazioni cromosomiche presenti nelle cellule patologiche.
In base a questo sistema sono stati definiti 5 gruppi di pazienti secondo il fattore di rischio a sviluppare una forma leucemica (leucemia mieloide acuta) e le aspettative di vita.
I gruppo (rischio molto basso)
La sopravvivenza dei pazienti arriva fino a 8/9 anni e di solito la malattia non evolve in leucemia mieloide acuta.
II gruppo (rischio basso)
I pazienti mostrano una sopravvivenza di 6/ anni ed è possibile un’evoluzione in LMA.
III gruppo (rischio medio)
La sopravvivenza media è di 3/4 anni e la possibilità di sviluppare forme leucemiche è abbastanza alta.
IV gruppo (rischio alto)
La sopravvivenza stimata dei pazienti arriva a 1/2 anni ed è probabile che si sviluppi una LMA.
V gruppo (rischio molto alto)
I pazienti possono sopravvivere meno di 1 anno, di solito non più di 9 mesi e il rischio di ammalarsi di leucemia è molto alto.
IPSS
Con questo sistema vengono prese in analisi variabili differenti che sono la percentuale di cellule immature nel midollo osseo, l’entità della citopenia e la presenza di alterazioni cromosomiche a livello dei blasti.
Si tratta di un programma incentrato sugli aspetti biomolecolari che attualmente sono quelli maggiormente seguiti per la loro elevata attendibilità.
Anche secondo l’IPSS esistono 5 classi di pazienti con progressivo indice di rischio maggiore e previsioni di sopravvivenza minore; con un sistema del genere è molto più attendibile anche l’analisi della possibile insorgenza di LMA.
Il fattore di rischio è sempre distinto in molto basso, basso, medio, alto e molto alto ma, diversamente sal WPSS, la sopravvivenza dei pazienti ha valori diversi e collegabili alla loro situazione patologica nella progressiva stadiazione.
Terapia della mielodisplasia
Tenendo conto del lungo periodo di latenza che caratterizza queste sindromi, l’approccio terapeutico è quanto mai personalizzato e quindi si può dire che non esiste un protocollo universale di cura.
Ci sono parecchi fattori che contribuiscono alla definizione delle cure da effettuare e che pertanto ne condizionano la scelta.
Innanzitutto l’età del paziente che, essendo di solito piuttosto avanzata (oltre i 70 anni) rappresenta un indice di notevole rilevanza; basandosi sul fatto che terapie del genere sono molto impegnative e spesso debilitanti, in pazienti molto anziani è sempre necessario valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio prima di qualsiasi decisione.
Un altro aspetto da prendere in considerazione è relativo allo stato di salute dell’ammalato dato che a volte gli effetti collaterali delle cure potrebbero provocare reazioni avverse di notevole entità.
Quando sussistono incertezze sulla diagnosi e quindi la prognosi non è sicura bisogna procedere con cautela in quanto le terapie utilizzate in questi casi devono essere mirate e puntuali e mai generalizzate.
In ogni caso qualsiasi trattamento deve essere incominciato solo e soltanto al momento della comparsa dei sintomi.
La scelta del protocollo terapeutico, che dipende dalle variabili sopra esposte, deve tenere conto anche degli indici WPSS e IPSS.
La terapia della mielodisplasia comprende due tipologie di approccio, che sono:
• terapia di supporto;
• terapia di trattamento.
Terapia di supporto
Considerata la scelta d’elezione per pazienti anziani e/o debilitati, la terapia di supporto non è in grado di modificare il decorso della malattia, ma soltanto di limitare gli effetti dei sintomi sull’organismo.
Non bisogna sottovalutare l’impatto psicologico che queste patologie presentano sui malati e pertanto un supporto sintomatologico capace di migliorare la qualità di vita svolge un ruolo di fondamentale importanza.
Di norma vengono effettuate delle trasfusioni finalizzate a migliorare l’anemia e la citopenia generalizzata, per rifornire il sangue di eritrociti e di piastrine.
Per evitare che si possano instaurare pericolosi fenomeni di accumulo del ferro ematico (che porterebbero a grevi esiti) di regola il paziente assume farmaci chelanti, il cui ruolo è quello di legarsi al ferro in eccesso per poi eliminarlo.
Come alternativa alle trasfusioni, che non tutti sono in grado di sopportare, è possibile attuare una terapia di supporto a base di eritropoietina, un fattore di crescita prodotto normalmente dall’organismo, che svolge il compito di stimolare la produzione di eritrociti.
È ormai assodato che i soggetti anemici sintetizzano una quantità minore di eritropoietina, probabilmente per un inibizione endogena che va a influenzare anche il funzionamento del midollo osseo.
Tramite la somministrazione di EPO si osserva un’efficace stimolazione del midollo osseo che viene spinto a produrre più globuli rossi.
Bisogna comunque tenere conto che in molti pazienti il livello di eritropoietina si mantiene su valori fisiologici anche in presenza di sindrome mielodisplasica e che pertanto in questi casi una terapia del genere si rivela inefficace.
Per quanto riguarda la maggiore vulnerabilità nei confronti delle infezioni che i malati mielodisplasici mostrano con frequenza, il loro organismo viene supportato da cicli di terapie antibiotiche ad ampio spettro che si rivelano particolarmente efficaci anche a scopo preventivo.
Non bisogna dimenticare che la leucopenia può condizionare con evidenza lo stato di salute del soggetto, già debilitato dalla mielodisplasia e che quindi deve essere preservato dall’insorgenza di malattie batteriche.
Terapia di trattamento
Su pazienti giovani, che hanno un’aspettativa di vita lunga, di regola si procede con l’attuazione di trattamenti specifici il cui obiettivo è quello di eliminare le cellule patologiche.
Trattamenti del genere possono essere di 5 tipologie.
- Trapianto di cellule staminali
Nella quasi totalità dei casi si tratta di un trapianto allogenico, ovvero da donatore, che consente di utilizzare cellule vive che l’organismo del ricevente deve essere in grado di accettare.
Attualmente rappresenta l’unica forma di terapia attuabile e l’unico trattamento che mostra qualche probabilità di guarigione.
Tuttavia il trapianto di cellule staminali comporta molti rischi e spesso provoca effetti collaterali particolarmente importanti anche quando va a buon fine.
Per questi motivi viene effettuato su una netta minoranza di ammalati, che devono garantire alcuni requisiti:
- età inferiore ai 65 anni;
- mielodisplasia in stadio avanzato;
- assenza di altre patologie;
- disponibilità di un donatore compatibile.
Prima dell’esecuzione del trapianto, il paziente viene sottoposto a cicli molto potenti di chemioterapia, la così della “chemioterapia ablativa”, in grado di eliminare tutte le cellule del midollo osseo, sia patologiche che sane.
La principale conseguenza è rappresentata dall’immunodeficienza secondaria che deve essere curata con il quasi assoluto isolamento, il cui scopo è di preservare il paziente per accettare le cellule staminali.
Dopo la chemioterapia si procede al trapianto delle cellule staminali, che vanno a colonizzare il midollo osseo per poi differenziarsi in elementi corpuscolati sani del sangue.
Il trapianto contribuisce anche a stimolare l’attività del sistema immunitario che, tornando a essere reattivo nei confronti delle cellule non-self, le riconosce distruggendole.
Il meccanismo d’azione delle cellule staminali comprende quindi due fasi: da un lato elimina i pericolosi blasti e d’altro lato stimola l’immunità.
Se il trapianto va a buon fine, la sopravvivenza a 5 anni può arrivare fino al 60% dei pazienti.
Questa metodologia terapeutica non viene applicata su soggetti di età superiore a 65 anni e/o in cattive condizioni di salute per la violenza della chemioterapia preventiva che spesso ha conseguenze piuttosto serie.
Recentemente è stata sperimentata una procedura innovativa di trapianto di staminali che si serve di una chemioterapia a dosi più basse e che è tuttora in via di sperimentazione.
- Chemioterapia
Si tratta della tradizionale cura a base di farmaci chemioterapici ad alto dosaggio, il cui scopo è quello di eliminare tutte le cellule dell’organismo, tra cui anche i blasti indifferenziati.
Come in tutti i protocolli del genere è sempre opportuno valutare con scrupolo il rapporto rischio/beneficio in quanto gli effetti collaterali sono importanti e molto spesso l’organismo si debilita notevolmente.
I pazienti più giovani e con alterazioni cromosomiche non troppo evidenti mostrano un’elevata probabilità di guarigione, con la reale prospettiva di una remissione completa.
Questo tipo di approccio terapeutico trova largo impiego su pazienti ad alto rischio, che si trovano in buono stato e che non abbiano superato i 65 anni.
Si tratta di una valida alternativa al trapianto di cellule staminali che, pur presentando un’elevata probabilità di effetti avversi, è di certo meglio tollerata.
- Farmaci ipometilanti
Rappresentati principalmente dalla 5-azacitidina e dalla decitabina, i farmaci ipometilanti sono in grado di bloccare uno specifico meccanismo di regolazione del DNA, andando a modificare il contenuto genetico delle cellule.
Questi medicinali agiscono inibendo la metilazione del DNA, un processo che si è dimostrato iperattivo nelle cellule patologiche; come conseguenza si blocca la loro moltiplicazione interrompendo il ciclo biologico della mielodisplasia.
Si tratta di una cura di seconda scelta da attuare nei casi in cui non sia possibile il trapianto delle cellule staminali e neppure la chemioterapia ad alti dosaggi.
- Farmaci immunosoppressori
La globulina anti-linfocitaria e la ciclosporina A, che appartengono alla classe dei farmaci immunosoppressori, agiscono a livello del sistema immunitario inibendolo.
È stato ipotizzato che l’immunodeficienza, in alcuni specifici casi, sia responsabile di un rallentamento della progressione delle sindromi mielodisplasiche.
Si ritiene infatti che la reazione del sistema immunitario allo stato morboso sia responsabile del malfunzionamento del midollo osseo e quindi della citopenia.
- Lenalidomide
Utilizzato soltanto su pazienti affetti da mielodisplasia 5q, questo farmaco è ancora in via di sperimentazione in quanto non è ancora del tutto noto il suo rapporto rischio/beneficio.
Il medicinale agisce unicamente per ammalati soggetti a frequenti trasfusioni e quindi risulta indicato per una piccola percentuale di persone mielodisplasiche.
Effetti collaterali delle terapie per mielodisplasia
• Chemioterapia
Trattandosi di un trattamento citotossico, la chemioterapia uccide tutte le cellule indistintamente in quanto non è dotata di nessuna selettività.
Gli elementi citologici maggiormente colpiti dalla terapia sono quelli a rapida riproduzione, come appunto quelle neoplastiche leucemiche.
I principali effetti collaterali di una cura del genere sono relativi alla perdita dei capelli, a disturbi intestinali, a nausea e vomito, a ulcere del cavo orale, al rischio di contrarre infezioni e di sviluppare emorragie.
A seconda del tipo di principio attivo assunto, il paziente può mostrare effetti avversi differenti tra loro e di diversa entità, tenendo conto che comunque è sempre presente malessere generale e spossatezza.
Per cercare di contrastare questi disturbi è consigliabile fare impiego di cortisonici, di antibiotici, di antinausea e di vari preparati specifici, prescritti comunque dall’oncologo.
• Trapianto delle cellule staminali
In seguito al trapianto di cellule staminali è frequente l’insorgenza di reazioni avverse di notevole gravità poiché esse possono scatenare una violenta risposta immunitaria mirata verso tessuti sani, come quello epatico, intestinale e cutaneo.
Questa reazione, che può essere immediata (acuta) oppure insorgere a distanza di tempo (cronica), provoca comunque un danno più o meno grave agli organi colpiti.
I sintomi più comuni che ne derivano prevedono ittero diffuso, diarrea dolorosa, irritazione cutanea e del cavo orale, con comparsa di macchie scure e di chiazze secche su tutto il corpo.
• Farmaci immunosoppressori
Come conseguenza della neutropenia e della piastrinopenia conseguenti all’assunzione dei farmaci immunosoppressori, il paziente mostra un aumentato rischio di infezioni spesso accompagnato da un innalzamento dei valori di creatinina con insufficienza renale e ipertensione arteriosa.
• Farmaci ipometilanti
I principali effetti collaterali dei farmaci ipometilanti riguardano l’apparato tegumentario, con comparsa di eritemi e maggiore vulnerabilità alle infezioni.
• Lenalidomide
In questo caso gli ammalati trattati con lenalidomide sono più soggetti a fenomeni trombotici ed embolia polmonare, oltre che tossicità a livello del midollo spinale che spesso costringe alla sospensione della terapia.