Bilirubinemia totale e frazionata

Che cosa si intende per bilirubinemia

La bilirubinemia consiste nella misurazione della concentrazione di bilirubina nel sangue mediante un’analisi di laboratorio prescritta di norma per valutare la funzionalità epatica.

La bilirubina è una sostanza derivante dalla degradazione dell’emoglobina, il composto presente nei globuli rossi il cui ruolo è quello di legarsi all’ossigeno per trasportarlo in tutto il corpo.

La bilirubina è una sostanza giallastra presente nella bile la cui formazione è strettamente correlata alla degradazione dell’emoglobina nel corso della distruzione degli eritrociti ormai senescenti. La sua concentrazione ematica, nei soggetti sani, non desta alcun allarmismo (la bilirubina si lega, nel fegato, all’acido glucuronico e viene eliminata con bile e urina), ma talvolta è bene sottoporsi ad analisi dedicate per quantificare la bilirubina totale in circolazione. Questa breve guida vuole, dunque, fornire al lettore alcune utili informazioni su natura della sostanza, valori di riferimento nel sangue, modalità d’esecuzione del test e interpretazione dei possibili risultati.

La bilirubina è una sostanza di colore giallo-arancione derivante dalla degradazione dell’emoglobina. La maggior parte di essa (85%) viene prodotta nel corso del processo distruttivo degli eritrociti senescenti o danneggiati, mentre il restante 15% proviene dal midollo osseo o dal fegato.

La bilirubina prodotta dalla milza, meglio nota come bilirubina indiretta o non coniugata, si trova in forma insolubile e viene, dunque, processata dal fegato; diventa così solubile in acqua (bilirubina diretta o coniugata) e successivamente eliminabile con urina e bile.

La maggiore concentrazione di bilirubina (corrispondente a oltre 85%) deriva dal processo fisiologico di demolizione degli eritrociti non più funzionanti che, in seguito a un normale invecchiamento, devono essere eliminati.

Queste cellule vivono circa quattro mesi per poi venire degradate a livello della milza e passare infine al tessuto epatico dove sono catabolizzate.

In condizioni fisiologiche, tutta la bilirubina prodotta dalla degradazione dell’emoglobina viene eliminata attraverso un meccanismo equilibrato in quanto ciò che viene prodotto subisce anche degradazione.

Quando invece il processo di degradazione non è efficace, la bilirubina in eccesso tende ad accumularsi nel sangue, contribuendo all’insorgenza di un tipico colorito giallastro a livello dell’apparato tegumentario e della cornea oculare.

In queste condizioni la iperbilirubinemia provoca un disturbo dismetabolico conosciuto come ittero.

La bilirubina è un pigmento biliare caratterizzato dal colore giallastro che si trova normalmente in circolazione e che deriva dal catabolismo degli eritrociti.

Si tratta di un prodotto di rifiuto che, come tale, deve essere eliminato; dato che esso non è solubile in acqua, diventa necessario l’impiego di un trasportatore specifico (carrier) di natura proteica, che è l’albumina.

L’albumina trasporta quindi al fegato la bilirubina dove, coniugandosi con l’acido glucoronico, diventa solubile e prende il nome di coniugata (o diretta).
La frazione che invece non è ancora arrivata al fegato si indica come non coniugata (o indiretta).

Quest’ultima, grazie alla sua elevata liposolubilità, è in grado di attraversare le membrane cellulari e penetrare nei tessuti, dove rimane in conseguenza del fatto che non può venire filtrata dal rene e neppure emessa con le urine.

Il rapporto tra bilirubina diretta e indiretta, che in condizioni fisiologiche corrisponde a un valore di 1:4/1:5, costituisce il più utilizzato criterio diagnostico per valutare la funzionalità degli epatociti (cellule del fegato).

La bilirubina totale, che deriva dalla somma delle due frazioni diretta e indiretta, corrisponde a 250 milligrammi al giorno e raggiunge una concentrazione ematica di 1/1,5 mg/ml.

I valori normali della bilirubina

Le persone adulte, che godono di buone condizioni di salute, presentano valori molti bassi di bilirubina (i processi di produzione e metabolizzazione sono, difatti, in perfetto equilibrio). I bambini nascono, al contrario, con alti livelli della predetta sostanza, ma tali numeri sono destinati a rientrare con la crescita.

I valori di riferimento possono, dunque, essere così riassunti.

• Bilirubina diretta: 0,1-0,3 mg/dl.
• Bilirubina indiretta: 0,2-0,8 mg/dl.
• Bilirubina totale: 0,3-1,0 mg/dl.

È bene precisare che vi possono essere, all’interno dei diversi laboratori analisi, minime variazioni nei valori di riferimento.

Quando è necessario misurare la concentrazione di bilirubina?

Il prelievo ematico per la stima della concentrazione di bilirubina può essere richiesto nell’ambito di un semplice controllo di routine o su specifica indicazione del medico curante. L’esame è obbligatorio in caso di:

• presenza di ittero (la pelle e la parte bianca degli occhi sono di colore giallastro);

• abuso di bevande alcoliche;

• possibile tossicità dei farmaci assunti;

• probabile danno epatico o sospetta forma di epatite.

Il test per la quantificazione della bilirubina viene, inoltre, eseguito per:

• monitorare lo stato del paziente in presenza di affezioni a carico del fegato (epatite);

• valutare le possibili conseguenze di una terapia farmacologica al fine di escludere effetti potenzialmente tossici;

• evidenziare un’ipotetica ostruzione dei dotti biliari (calcoli della colicisti);

• diagnosticare una possibile anemia emolitica.

Il prelievo viene spesso eseguito unitamente ad altri esami di laboratorio (fosfatasi alcaina e transaminasi) al fine di avere un quadro più completo dello stato in cui versa l’organo epatico. In caso si sospetta anemia emolitica, vengono inoltre eseguiti emocromo, conta dei reticolociti, misura della concentrazione di aptoglobina e LDH (lattato deidrogenasi).

La stima della concentrazione della bilirubina tra preparazione ed esame

I soggetti, che devono sottoporsi alle analisi del sangue per la stima della concentrazione di bilirubina, sono tenuti a osservare un digiuno di almeno quattro ore; in questa fase è, però, consentita l’assunzione di una modica quantità d’acqua. Prima del test ematico (il campione viene prelevato da una vena del braccio), i pazienti devono inoltre rimanere in stazione eretta per almeno trenta minuti. Alcune persone sono infine tenute a sospendere, su indicazione del proprio medico di base, eventuali terapie farmacologiche a base di antibiotici (penicillina), sedativi (fenobarbital), diuretici (furosemide) e prodotti per il trattamento dell’asma (teofillina).

Nei neonati, il prelievo di sangue viene eseguito nel tallone.

L’interpretazione dei risultati

I risultati dell’esame evidenziano la concentrazione ematica della bilirubina totale, diretta e indiretta. La lettura degli stessi, generalmente affidata a uno specialista, può rivelare quanto segue:

• aumento della bilirubina totale (imputabile a valori elevati della componente diretta o indiretta);

• diminuzione della bilirubina totale.

L’aumento della componente diretta è dovuto allo scorretto smaltimento della bilirubina da parte delle cellule del fegato e una simile condizione è imputabile a:

• epatite alcolica;

• epatite virale;

• reazione avversa a terapie farmacologiche;

• ostruzioni o lesioni dei dotti biliari dovute rispettivamente a calcoli e neoplasie;

• malattie ereditarie.

Nei neonati, un aumento della componente diretta può essere invece sintomo di patologie rare come l’atresia biliare e l’epatite neonatale.

Se prevale la componente indiretta, possono sussistere forme di:

• anemia emolitica;

• mononucleosi;

• anemia falciforme;

• reazioni emolitiche dovute a farmaci o trasfusioni;

• epatite;

• cirrosi epatica;

• eritroblastosi fetale;

• sindrome di Gilbert.


La bilirubina indiretta può inoltre aumentare nei neonati, ma tale condizione è destinata a rientrare in breve tempo (pochi giorni o alcune settimane). Se ciò non si verifica, è necessario eseguire ulteriori accertamenti al fine di sottoporre il bambino a un trattamento mirato. Alte concentrazioni di bilirubina indiretta possono, difatti, essere l’espressione di un’importante degradazione degli eritrociti e tutto ciò può essere riconducibile a:

• mancata incompatibilità tra il gruppo sanguigno di madre e figlio;

• infezioni di natura congenita;

• carenza di ossigeno (ipossia);

• affezioni a carico dell’organo epatico.


Basse concentrazioni di bilirubina totale non destano, infine, alcuna preoccupazione.

Metabolismo della bilirubina

Il metabolismo della bilirubina prevede fasi successive, che sono:
– produzione
in seguito alla distruzione degli eritrociti senescenti e non più funzionanti, l’emoglobina si converte in bilirubina non coniugata (indiretta) che si riversa nel torrente circolatorio;
– trasporto
dopo il suo legame con l’albumina, il pigmento arriva a livello epatico dove viene resa solubile per poi entrare nella bile;
– coniugazione
arrivata al fegato, la bilirubina indiretta si unisce a molecole di acido glucuronico che la rendono solubile e coniugata (diretta);
– escrezione
diventata solubile, la bilirubina diretta passa dalle cellule epatiche ai dotti biliari, per poi essere trasportata nell’intestino;
– eliminazione
arrivata all’intestino, essa viene trasformata dal bioma in bilinogeno, una parte del quale viene eliminato con le feci e una parte ritorna al fegato.

Le concentrazioni fisiologiche di bilirubina sono:
– diretta: 0,2-0,8 mg/ml;
– indiretta: 0,1-0,3 mg/ml.

Bilirubinemia totale e frazionata

La bilirubina diretta prodotta a livello epatico viene convogliata nella cistifellea con la bile e, dopo una breve sosta, arriva all’intestino tenue, dove specifici enzimi distaccano l’acido glucuronico trasformandola in indiretta.

Circa il 90% del pigmento prodotto quotidianamente deriva dal catabolismo dell’emoglobina, mentre il restante 10% ha origine da processi catabolici di eritroblasti ed emoproteine.

L’importanza di poter valutare i due indici di bilirubina totale e diretta si collega principalmente all’elevata specificità dell’esame che, tramite un unico prelievo ematico, consente di ottenere precise indicazioni sulla funzionalità epatica.

Questi valori si ricavano da un esame del sangue che spesso viene completato anche da un’analisi dell’urina.
L’indice di quella indiretta si ottiene invece per differenza dalle precedenti.

La bilirubinemia è un’analisi particolarmente utile per:
– analizzare la funzionalità del fegato;
– diagnosticare alcune patologie epatiche;
– monitorare l’evoluzione di malattie come la cirrosi oppure l’epatite;
– identificare la presenza di ittero neonatale (inizialmente asintomatico);
– controllare la progressione dell’anemia falciforme che, analogamente ad altre forme di anemia emolitica, provoca una massiccia distruzione di globuli rossi con conseguente accumulo di emoglobina e successivamente di bilirubina.

I valori fisiologici di questa sostanza possono essere condizionati dal sesso, dall’età e dalle condizioni di salute, oltre che dal tipo di strumentazione utilizzata nei vari laboratori d’analisi.

Trattandosi di un indice facilmente suscettibile di aggiustamenti, è sempre consigliabile consultare i range presenti direttamente sul referto, per interpretare nella maniera giusta tali indicazioni.

Per una corretta interpretazione dei risultati è inoltre necessario valutare i dati ottenuti sotto la supervisione del proprio medico che, conoscendo i dati anamnestici del paziente, possiede maggiori informazioni riguardo allo stato di salute.

Bilirubina alta

– Un aumento della bilirubina indiretta dipende solitamente da un’eccessiva produzione (patologie emolitiche) oppure da un’anomala attività del fegato (cirrosi).

Le sindromi emolitiche comprendono alcune patologie autoimmuni, malattie genetiche (come talassemia e favismo), emolisi ed emoglobinuria.

Anche i postumi della malaria oppure trasfusioni ripetute e prolungate possono causare la malattia.

Questo incremento può derivare anche dalla Sindrome di Gilbert, un disturbo su base genetica di natura benigna, che consiste nell’incapacità da parte del fegato di captare la bilirubina indiretta circolante.

L’assunzione di alcuni farmaci, come l’antibiotico rifampicina, può contribuire a incrementare il tasso di bilirubina ematica.

– Un aumento della bilirubina diretta deriva di norma dalla cirrosi, che è una
malattia cronica del fegato in cui il suo tessuto si trasforma progressivamente in formazioni fibrotiche che non riescono a svolgere le loro normali funzioni metaboliche.

Un aumento della bilirubina diretta può dipendere anche da epatite oppure da ostruzione dei dotti biliari, tutti fattori che provocano una stasi biliare con incremento della concentrazione del pigmento.

In entrambi i casi l’iperbilirubinemia indica comunque un anomalo funzionamento del fegato, che può venire evidenziato o meno dall’insorgenza di ittero.

Ai fini diagnostici la comparsa dell’ittero deve essere completata dai valori di bilirubinemia perché preso isolatamente questo disturbo non è specifico dal punto di vista quantitativo, ma soltanto da quello qualitativo.

Bilirubina bassa

Bassi livelli di bilirubina non hanno significato clinico e pertanto non vengono considerati e neppure monitorati.


Interpretazione dei risultati dell’analisi della bilirubinemia

L’analisi della bilirubinemia totale e frazionata viene effettuata su un campione di sangue venoso prelevato su pazienti a digiuno da almeno otto ore.

Per alcuni farmaci, il cui meccanismo d’azione potrebbe interferire con il metabolismo dell’emoglobina, viene indicata la sospensione almeno dodici ore prima del prelievo.

La caratteristica peculiare di queste analisi è rappresentata dal fatto che esse sono indicative soltanto di una condizione morbosa in atto e pertanto non hanno valore preventivo.

La concentrazione di bilirubina infatti si modifica unicamente nei casi in cui sia presente una patologia epatica che modifica il catabolismo dell’emoglobina.

I valori di bilirubina non coniugata si elevano quando il fegato non riesce a processarla, come in caso di cirrosi epatica, oppure se insorge un’eccessiva catalisi di eritrociti, come in caso di emolisi.

I valori di quella coniugata si alzano quando, nonostante il fegato sia in grado di metabolizzare le sostanza, non riesce a trasportarla all’intestino e quindi non ne permette l’eliminazione.


L’iperbilirubinemia è accompagnata spesso da ittero, consistente nella colorazione giallastra della cute, causata da patologie epatiche oppure a carico della cistifellea.

Questo disturbo subentra quando la bilirubinemia supera 2,5 mg/100 ml di sangue, mentre si parla di sub-ittero quando tali valori si attestano su 1,5 mg/100 ml.

Una volta diagnosticata la presenza di ittero è necessario stabilire se esso sia stato causato da un eccesso di bilirubina diretta (legata all’acido glucuronico) o indiretta.

La discriminante tra queste due opzioni dipende ancora una volta dagli esami ematochimici che, dopo 24 ore, sono in grado di essere refertati e quindi di fornire dati certi al riguardo.

Un’analisi di primo intervento è quella fisica dell’urina, consistente nell’osservazione diretta di un campione del liquido; se esso appare scuro significa che la bilirubina coniugata è stata eliminata regolarmente.
Se l’urina si mostra torbida può indicare un’alterata funzionalità epatica.

Una condizione particolare è quella dell’ittero neonatale, un disturbo transitorio che dipende dall’immaturità anatomo-funzionale del fegato nel bambino appena nato, soprattutto se immaturo.

Nell’adulto invece l’iperbilirubinemia può indicare due possibili patologie: un’epatite oppure la Sindrome di Gilbert; per discriminare tra queste due possibilità si ricorre a indagini diagnostiche più approfondite, come l’ecografia addominale, oppure la TAC con mezzo di contrasto.

In alcune circostanze è prevista l’esecuzione della biopsia del tessuto epatico, che, tramite l’analisi di un frammento istologico del fegato, offre l’opportunità di diagnosticare con un ottimo margine di probabilità le cause della patologia.

Infatti l’ittero in età adulta può essere il segnale di malattie molto gravi, in grado di compromettere la sopravvivenza.

Nell’interpretazione delle analisi di laboratorio è sempre opportuno basarsi anche su dati anamnestici completati da un esame obiettivo del paziente.

Nel profilo sanitario di un paziente affetto da patologie epatiche è sempre raccomandato archiviare i dati relativi alle sue esigenze.

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Conclusioni

La bilirubina è, come precedentemente accennato, una sostanza di colore giallo-rosso la cui formazione è strettamente correlata, in massima parte, al processo di distruzione dell’emoglobina (proteina contenuta negli eritrociti e deputata al trasporto dell’ossigeno).

Il processo di smaltimento della bilirubina non è propriamente rapido perché ha inizio nella milza e termina nel fegato, dove la stessa si lega con due molecole di acido glucuronico diventando così solubile e facilmente eliminabile con la bile e le urine.

In presenza di ittero, danni al fegato ed epatite, è bene sottoporre il paziente a un test ematico per la stima della concentrazione di bilirubina totale al fine di evidenziare possibili anomalie. L’esame viene effettuato a digiuno nel laboratori analisi e consta di un semplice prelievo di sangue venoso dal braccio (nel neonato l’esame viene eseguito sul tallone).

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